基于肠促胰素的血糖高度集中：未来 50 年的发展

肠即刻肠胃亦同（Incretin）是一类在食物营养物质正向下，由肠道新陈代谢细胞内人工合成增生的雌激亦同，可通过有助于β细胞内的肠胃岛亦同增生、减缓α细胞内不适当的肠胃升糖亦同增生、加速胃排空及减缓食欲等多个必需策划机体食欲数学模型恒定。

在即使如此的十年之中，基于肠即刻肠胃亦同的疗法类固醇，之外肠胃高食欲亦同样酶 1（GLP-1）细胞内因子高剂量和二酶基酶酶（DPP-4）抑剂改进型，增高了对 2 改进型乳癌的整体管理。迄今为止的疗法同样之外长效 GLP-1 细胞内因子高剂量、GLP-1 抗病毒和基础性肠胃岛亦同以固定比例重新组合的混和剂改进型以及肺部显像的可仍然输液 GLP-1 细胞内因子高剂量的微改进型渗透气化。

愿景，本品或吸入 GLP-1 抗病毒有不太可能已是现实。此外，本品即刻 GLP-1 增生剂如通过 G 蛋白氨酸细胞内因子、核法尼醇 X 细胞内因子（FXR）以及 G 蛋白氨酸胆汁酸启动时细胞内因子（TGR5）迄今为止仍在数据分析阶段性。

GLP-1 与其它肾脏雌激亦同如 YY 酶、肠胃高食欲亦同、胃泌亦同、诱发即刻肠胃岛亦同（GIP）、肠即刻肠胃酶酶、肠胃泌亦同，静脉活性肠酶（VIP）以及输卵管腺苷酸环化酶启动时酶（PACAP）的结合不太可能增高 GLP-1 降高食欲和运动量的effect。基于肠即刻肠胃亦同疗法在其它课题的系统设计也受到更多的关注，如 1 改进型乳癌、糖雌激亦同异常、厌食症、多囊卵巢综合症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至中枢神经系统性疟疾水肿等多方面。

因此，在愿景几年基于肠即刻肠胃亦同的疗法不太可能并不局限于 2 改进型乳癌。这篇文章是 Diabetologia 时代周刊「愿景 50 年」文艺活动评论系列之中面的一篇，以欢度 Diabetologia 时代周刊所办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻肠胃亦同疗法的「在此之前世和今生」

基于肠即刻肠胃亦同疗法的蓬勃发展是降糖新类固醇基础性数据分析非常成功且具别具特色的例子。在药剂数据分析之中面找到，本品和口服后肠胃岛亦同增生的增高量各不相同，随后找到这一现象的理由是肠即刻肠胃亦同 GIP 和 GLP-1 的功用。数据分析者人工合成和混合物了这些酶雌激亦同并通过口服至 2 改进型乳癌病症，由此找到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑剂改进型被验证为提高可减缓 GLP-1 的必需必需。

今天，有各不相同多种类改进型的 DPP-4 抑剂改进型可以常用，尽管其在结构上和药物代物理性质略有顶多异，但这些中间体的药物效学特性和临床大体上相同。各种 GLP-1 抗病毒已采用各不相同的延长方式上（如交换、脂肪酸侧链、共价氨酸大分子以及混合物基于微球的缓效剂改进型）。

一般而言，GLP-1 抗病毒可以分成短效（主要压制餐后食欲）和长效（24 小时不具活性、主要压制空腹食欲及增大餐后食欲震荡）两种剂改进型。各不相同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 抑剂改进型的特性使得基于肠即刻肠胃岛亦同的疗法不够为与众各不相同。

基于肠即刻肠胃亦同疗法的在此之发展前景：迄今为止尽可能见到的

GLP-1 细胞内因子高剂量课题早就有的蓬勃发展主要集之中面在长效剂改进型（即每周或不够一段星期药剂一次）和极其便捷的给药物系统及药剂攒设备。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 细胞内因子高剂量早就被引进或处于临床研究车阶段性。鉴于其疗法窗宽广，定义为降糖效用和肾脏道副功用两者之间的抵消，相比除此以外的中间体，愿景的长效 GLP-1 细胞内因子高剂量大幅度提高治果而副功用增大却是不太不太可能。

其它之外肺部显像的微改进型渗透气化，尽可能连续 6 个年末或不够一段星期释放艾塞那酶。另外，有些国家所有 GLP-1 抗病毒和基础性肠胃岛亦同以固定比例混和的重新组合剂。这种混和剂改进型与个别中间体相比优势在于整体上能不够好地压制酸化三价（HbA1c）且较 GLP-1 细胞内因子高剂量单药物疗法恶心副功用注意到率不够高。

与开发新长效中间体/剂改进型的蓬勃发展趋势相对应该，全面性阐述其疗法实用价值甚至短效 GLP-1 抗病毒对于压制餐后食欲也将已是热点。愿景中间体的半衰期较短效剂改进型不够短仅仅 1 ~2 h，这些中间体不太可能作为长效 GLP-1 细胞内因子高剂量或抗病毒对基础性肠胃岛亦同疗法的补充。短效 GLP-1 抗病毒的一个实用性是恶心和腹痛的注意到率不够高。迄今为止，一周一次的本品 DPP-4 抑剂改进型也打算数据分析之中面。

基于肠即刻肠胃亦同疗法的在此之发展前景：迄今为止还仍未见到的

给药物的新必需

口服 GLP-1 尽可能完全使食欲恢复正常，且 GLP-1 抗病毒具较强的降食欲effect，但皮射仍没法使许多病症食欲恢复正常。经过DPP-4 抑剂改进型疗法，HbA1c

其它给药物工具之外：吸入剂改进型，但肝之中面 GLP-1 的局部再生effect不太可能限制这种工具；口腔或直肠给药物，即使如此早就略有阐述，但不太不太可能在临床实践之中面系统设计；GLP-1 并不需进入药剂循环系统（如腹腔或口服）的给药物必需在愿景不太可能需全面性阐述。

增强可减缓 GLP-1 增生是愿景值得阐述的解决方案。迄今为止针对肠道 L 细胞内 G 蛋白氨酸细胞内因子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案意味着尽可能压制食欲，但压制食欲必需的中间体安全性顶多。其它同样之外营养预负荷，主要是蛋白质成分。事实上，厌食症移植手术后可减缓 GLP-1 含量增高了约 5 – 10 倍，这倾向支持正向可减缓 GLP-1 增生的早先，但是迄今为止还仍未找到期望的正向 L 细胞内增生 GLP-1 的工具。

可以想象，在愿景 50 年，基因组学不太可能超出一个最常的临床系统设计总体。通过基因组学技术，肠胃高食欲亦同原通过基因组学技术（如利用腺病毒）转移到其它多种类改进型的细胞内不太可能会导致可减缓 GLP-1 增生增大。

GIP 细胞内因子高剂量和高剂量

由于其尽可能增强餐后正向肠胃岛亦同增生的环境因素功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖类固醇。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型乳癌病症之中面即刻肠胃岛亦同增生功用并不明显，甚至有华盛顿邮报 GIP 尽可能增高肠胃高食欲亦同总体。在高食欲动物数学模改进型之中面，化学修饰的 GIP 抗病毒具一定的降食欲effect，但并从仍未在 2 改进型乳癌病症之中面来进行检测。

同时，在啮齿类动物数学模改进型之中面，GIP 高剂量尽可能增高肠胃岛坦率阻止厌食症蓬勃发展，但同样地，这类化物也亦然仍未在乳癌或厌食症病症之中面来进行检测。鉴于 GIP 在有助于肠胃岛亦同增生和脂肪沉积多方面发挥作用之外反之亦然的effect，我们没法赞许 GIP 细胞内因子高剂量或高剂量能发挥疗法功用。

双/蛋白

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类雌激亦同也有降糖功用。在动物数学模改进型之中面，启动时肠胃高食欲亦同细胞内因子尽可能增高厌食症和肠胃岛亦同顽抗。虽然 GIP 和肠胃高食欲亦同在 2 改进型乳癌和厌食症病症之中面的临床疗法之中面却是并从仍未发挥借助于足够的证词，但在没多久的将来这些雌激亦同与 GLP-1 联用不太可能已是一种新的疗法解决方案。通过显现借助于混和酶，各种细胞内因子可以蛋白启动时或阻断。如胃泌酸恒定亦同不仅仅能启动时 GLP-1 也能启动时肠胃高食欲亦同细胞内因子。混和酶的人工合成使类固醇对各不相同细胞内因子的亲和最优化。

三重高剂量可功用做 GLP-1、GIP 和肠胃高食欲亦同细胞内因子。意味着来说，牵头酶的功用应该当差强人意，然而，由于幼体雌激亦同功用的确定性以及每种酶副功用的叠加，修改混和酶在结构上使运动量和食欲压制超出最佳效用仍具一定的面对。另外的一个面对是临床在此之前数据分析向临床数据分析的过渡，由于发挥作用类群的顶多异，在药剂之中面需修改与各不相同细胞内因子亲和两者之间的抵消以超出最佳效用。

来自肠道的其它类固醇疗法靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为最重要的具肠即刻肠胃亦同功用的雌激亦同，其它肠道来源不明的物质也策划了糖和能量数学模型恒定，从而已是愿景的疗法靶标。如来源不明于 L 细胞内的雌激亦同酶 YY（PYY）具较强的减缓食欲的effect，不太可能为疗法厌食症和 2 改进型乳癌提供另外的必需。反之亦然，由胃ε细胞内增生的色氨酸，尽可能有助于饥饿。

因此，拮抗色氨酸的功用不太可能已是降高运动量的必需解决方案。其他肾脏雌激亦同，如胃泌亦同、肠胃泌亦同、胆管闭合亦同、静脉活性肠酶以及输卵管腺苷酸环化酶启动时酶在环境因素含量下可以正向肠胃岛亦同增生。因此，意味着这些雌激亦同可以用做 2 改进型乳癌的疗法。

早就有有数据分析指借助于，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量增高和食欲增高有关，不太可能是通过特异性肠道新陈代谢 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些细胞内因子也不太可能已是通过增高 GLP-1 的增生超出疗法用以的潜在靶标。最终，更多的证词指借助于肠道菌群的扭曲尽可能影响肠胃岛坦率和雌激亦同。因此，恒定肠道细菌的组成也不太可能已是愿景 2 改进型乳癌的疗法解决方案。

从厌食症移植手术疗法经验之中面找到的类固醇疗法解决方案

有大量 2 改进型乳癌病症通过外科移植手术使乳癌缓解，因此，有医生提借助于外科移植手术可以作为 2 改进型乳癌病症甚至一些妄想厌食症病症的不利的疗法解决方案。但考虑到介入疗法白石移植手术期的致死率可能会、转化成不良及其它心肌梗死，我们毫无疑问在愿景 50 年厌食症移植手术将继续蓬勃发展已是一种最常系统设计疗法大工具。然而，迄今为止的厌食症移植手术尽可能他的学生日后的数据分析，即遗传物质术后体内的的雌激亦同变化情况的类固醇疗法解决方案。

到迄今为止为止，数据分析近期在于肠即刻肠胃亦同 GIP 和 GLP-1。阐述厌食症移植手术后乳癌缓解的必要不太可能有助于考虑到其它潜在的保守疗法解决方案的因亦同。这些必要之外肾脏雌激亦同增生的扭曲、肾脏道转化成和胆汁酸增生以及肠道菌群的变化。此外，肠道增生的细胞内因子，如成母细胞内生长因子 19 和 21，不太可能特异性厌食症移植手术后食欲的增高。常用药物理学工具找到移植手术导致其它因子的变化不太可能会全面性帮助增高食欲和运动量。

基于肠即刻肠胃亦同疗法的安全解决办法

关于正向心动过速（仅仅 GLP-1 细胞内因子高剂量）的仍然安全性，愈演愈烈肠胃腺炎、肠胃腺癌、阿兹海默、结肠癌、胆管炎和瓣膜衰竭（saxagliptin 的一项实验之中面）的潜在可能会已有华盛顿邮报。然而，在这多方面数据最终仍看借助于借助于良好的可能会盈利比。

基于肠即刻肠胃亦同疗法的愿景传染病性

迄今为止，基于肠即刻肠胃亦同的疗法主要局限于 2 改进型乳癌，但各种数据分析早就看借助于借助于这些类固醇在其它传染病性多方面有不够为广阔的在此之发展前景。基于肠即刻肠胃亦同疗法愿景的一个准确传染病性为糖耐量受损（IGT）或空腹食欲受损（IFG）。已有华盛顿邮报对于厌食症和糖雌激亦同受损的人群，GLP-1 细胞内因子高剂量尽可能传染病乳癌的愈演愈烈，疗法星期将近持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车高亮 DPP-4 抑剂改进型对糖雌激亦同紊乱的幼体有潜在的其所。但 IFG 或 IGT 并从仍未公认为确实的疟疾，因而也从仍未常规的类固醇疗法指征，这也是这类人群类固醇疗法的主要不利于。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义略有表象，这种较显然的分类工具在愿景需反思。

妊娠期乳癌病史的女权、多囊卵巢综合症女权、其它 2 改进型乳癌的高危人群以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也不太可能从肠即刻肠胃亦同疗法之中面获益。

迄今为止，厌食症的愈演愈烈和流行早就超出了流行病的程度。GLP-1 细胞内因子高剂量早就有在之外国家所被批准用做疗法厌食症，日后也有不够多这多方面的系统设计。GLP-1 细胞内因子高剂量除此以外的剂量和剂改进型能否降高运动量将证明其为厌食症的终身疗法工具。这种疗法的潜在其所（仍然运动量降高、阻止乳癌和乳癌心肌梗死之外心静脉流血事件）需在大改进型用药物之中面全面性验证。但疟疾一时期的人群发挥借助于的其所不太可能并不在晚期的组织损伤早就蓬勃发展到不可逆转时注意到。

早就有的一些数据分析指借助于，可以作为 1 改进型乳癌病症肠胃岛亦同疗法的辅助疗法增高病症食欲压制。这种牵头疗法在愿景 50 年是否是尽可能继续常用还将取决于在其它多方面是否是略有改进，如免疫疗法或闭环肠胃岛亦同给药物系统。

基于肠即刻肠胃亦同疗法的各种心静脉结局的数据分析迄今为止打算来进行。如果这些数据分析结果看借助于有心静脉多方面的获益，即使食欲从仍未明显顶多异，基于肠即刻肠胃亦同的类固醇不太可能在高血压疗法之中面系统设计最常。然而，到迄今为止为止完毕的心静脉结局试验车仍未看借助于借助于 DPP-4 抑剂改进型有明显的瓣膜保护功用，之外理由不太可能是数据分析设计者、病患同样和试验车持续星期的局限性。仍然疗法或 GLP-1 抗病毒是否是也发挥如此以在此之前还亦然不明确。

最终，中枢神经系统性疟疾水肿愿景不太可能已是基于肠即刻肠胃亦同疗法的一个传染病性。大量的数据分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他中枢神经系统性疟疾疟疾的动物数学模改进型之中面的组织学和功能给与增高。早就有，也有华盛顿邮报帕金森病病症的记忆和运动障碍也很差，从而高亮基于肠即刻肠胃亦同疗法在这一课题的疗法实用价值。

如何全面性提高肠即刻肠胃亦同课题今后的数据分析？

自 GLP-1 首次验证为肠胃岛亦同即刻泌剂已即使如此 30 年。许多病理学的认识和疗法工具来自于一些基础性数据分析。然而，有关 GLP-1 最常的生物学effect之中面许多新解决办法将在愿景给与解答。愿景 50 年，我们希望见到不够多基于 GLP-1 及无关酶特性的疗法工具，随着传染病性的范白石内扩大而便仅都有降糖疗法，根据病症的需同样最佳的疗法工具。即使如此早就注意到了许多令人惊叹的结果，愿景一些意料的找到不太可能极其有助于该课题的全面性蓬勃发展。

查看信源地址

编辑： 杨茜