基于肠促胰素的血糖管控：未来 50 年的发展

肠；也葡萄糖浆素（Incretin）是一类在食材营养有机物刺激下，由消化控制系统内激素线粒体裂解激素的血清素，可通过；也进β线粒体的生长血清素激素、减缓α线粒体不适当的葡萄糖浆升糖浆素激素、延缓消化道排空及减缓食欲等多个捷径加入本机高血压一个控制系统恒定。

在以前的十年里，基于肠；也葡萄糖浆素的疗法抗生素，包含葡萄糖浆高高血压素样胺基酸 1（GLP-1）蛋白对乙酰氨基酚和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）胺基酸，提高了对 2 改进型白血病的整体管理。目之前的疗法选择包含长效 GLP-1 蛋白对乙酰氨基酚、GLP-1 N-和基础性生长血清素以固定比例第一组的混搭药剂以及静脉复制的可经常性输注 GLP-1 蛋白对乙酰氨基酚的微改进型渗透泵。

愿景，药剂或诱发 GLP-1 N-有确实已是普通人。此外，药剂；也 GLP-1 激素剂如通过 G 蛋白氨酸蛋白、氢法尼醇 X 蛋白（FXR）以及 G 蛋白氨酸胆汁酸作用于蛋白（TGR5）目之前仍在深入研究下一阶段。

GLP-1 与其它消化道肠血清素如 YY 胺基酸、葡萄糖浆高高血压素、消化道泌素、发挥作用；也生长血清素（GIP）、肠；也葡萄糖浆酶胺基酸、葡萄糖浆泌素，血管活性肠胺基酸（VIP）以及外周腺苷酸环化酶作用于胺基酸（PACAP）的相结合确实提高 GLP-1 减小高血压和增重的振荡。基于肠；也葡萄糖浆素疗法在其它信息新科技的应用领域也受到非常多的关注，如 1 改进型白血病、糖浆人体内间歇性、成年人、多囊卵巢综合症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性疾病（NASH）、甚至脑部退行性水肿等之外。

因此，在愿景几年基于肠；也葡萄糖浆素的疗法确实极为涵盖 2 改进型白血病。这一段话是 Diabetologia 周报「愿景 50 年」大改进型活动华盛顿邮报系列里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 周报合办五十周年（1965–2015）。

基于肠；也葡萄糖浆素疗法的「之梦里面和今生」

基于肠；也葡萄糖浆素疗法的持续发展是降糖浆从新抗生素基础性深入研究非常顺利且具备近现代的举例来说。在药剂深入研究里面推测，药剂和药剂后生长血清素激素的提高量各不相同，随后推测这一现象的主因是肠；也葡萄糖浆素 GIP 和 GLP-1 的功用。深入科学界裂解和分离出了这些胺基酸血清素并通过药剂至 2 改进型白血病病患者，由此推测了 GLP-1 的降糖浆活性。后来，DPP-4 胺基酸被验证为提高抑止 GLP-1 的有效地捷径。

以前，有各不相同一般来说的 DPP-4 胺基酸可以用于，尽管其结构和药代动力学相当程度输异，但这些氟化的药效学适应性和疾病学大体上类似于。各种 GLP-1 N-已采用各不相同的延长方式而（如交换、羧酸侧链、配体氨酸遗传有机物以及分离出基于微球的缓效药剂）。

一般来讲，GLP-1 N-可以分为短效（主要高度集中餐后高血压）和长效（24 小时具备活性、主要高度集中耐受高血压及减缓餐后高血压波动）两种药剂。各不相同 GLP-1 N-和 DPP-4 胺基酸的适应性使得基于肠；也生长血清素的疗法非常为新颖。

基于肠；也葡萄糖浆素疗法的之前景：目之前必需看不到的

GLP-1 蛋白对乙酰氨基酚信息新科技格外注意的持续发展主要集里面在长效药剂（即每周或非常间歇口服一次）和非常加畅通的给药控制系统及口服笔设备。目之前，各种一周一次 GLP-1 蛋白对乙酰氨基酚早已被引进或处于疾病学试验车下一阶段。鉴于其疗法小窗狭窄，定义为降糖浆功效和消化道消化控制系统副功用间的平衡，相比现有的氟化，愿景的长效 GLP-1 蛋白对乙酰氨基酚有所提高治果而副功用减缓也许不太确实。

其它包含静脉复制的微改进型渗透泵，必需连续 6 个月或非常间歇特赦埃塞尔斯坦那胺基酸。另外，有些国内有 GLP-1 N-和基础性生长血清素以固定比例混搭的第一组剂。这种混搭药剂与个别氟化相比优势在于整体上能非常好地高度集中糖浆化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白对乙酰氨基酚单药疗法头痛副功用显现浮现不下非常偏高。

与开发长效氟化/药剂的持续科技发展相比较应，大幅度当下其疗法商业价值甚至短效 GLP-1 N-对于高度集中餐后高血压也将已是热点。愿景氟化的半衰期较短效药剂非常短极少 1 ~2 h，这些氟化确实作为长效 GLP-1 蛋白对乙酰氨基酚或N-对基础性生长血清素疗法的缺少。短效 GLP-1 N-的一个好处是头痛和呕吐的显现浮现不下非常高。目之前，一周一次的药剂 DPP-4 胺基酸也正试图深入研究里面。

基于肠；也葡萄糖浆素疗法的之前景：目之前还从未看不到的

给药的从新捷径

药剂 GLP-1 必需几乎使高血压恢复正常，且 GLP-1 N-具备不强的降高血压振荡，但皮射仍不能使许多病患者高血压恢复正常。经过DPP-4 胺基酸疗法，HbA1c

其它给药方法有包含：诱发药剂，但肺里面 GLP-1 的区域内抑制振荡确实限制这种方法有；气管或直肠给药，以前早已相当程度当下，但不太确实在疾病学实践里面应用领域；GLP-1 实际上转入药剂循环控制系统（如腹腔或药剂）的给药捷径在愿景确实须要大幅度当下。

有所增加抑止 GLP-1 激素是愿景格外当下的作法。目之前针对消化控制系统 L 线粒体 G 蛋白氨酸蛋白（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法也就是说必需高度集中高血压，但高度集中高血压有效地的氟化稳定性输。其它选择包含营养先于负荷，主要是氢糖浆体成分。事实上，失眠开刀后抑止 GLP-1 电导不下提高了左右 5 – 10 倍，这强烈支持刺激抑止 GLP-1 激素的理论依据，但是目之前还从未推测完美的刺激 L 线粒体激素 GLP-1 的方法有。

可以想象，在愿景 50 年，基因疗法确实大幅提高一个国际上的疾病学应用领域水平。通过基因疗法新科技，葡萄糖浆高高血压素原通过基因疗法新科技（如能用腺病毒）移往到其它一般来说的线粒体确实随之而来抑止 GLP-1 激素增大。

GIP 蛋白对乙酰氨基酚和-HT

由于其必需有所增加餐后刺激生长血清素激素的生物体功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖浆抗生素。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型白血病病患者里面；也生长血清素激素功用极为微小，甚至有媒体 GIP 必需提高葡萄糖浆高高血压素水平。在高高血压动物模改进型里面，化学修饰的 GIP N-具备一定的降高血压振荡，但并没在 2 改进型白血病病患者里面来进行测试。

同时，在食草动物模改进型里面，GIP -HT必需提高口内感性阻止成年人持续发展，但同样地，这类化物也尚从未在白血病或成年人病患者里面来进行测试。鉴于 GIP 在；也进生长血清素激素和脂肪沉积之外假定之外忽略的振荡，我们不能赞同 GIP 蛋白对乙酰氨基酚或-HT能发挥疗法功用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类血清素也有降糖浆功用。在动物模改进型里面，作用于葡萄糖浆高高血压素蛋白必需提高成年人和生长血清素抵抗。虽然 GIP 和葡萄糖浆高高血压素在 2 改进型白血病和成年人病患者里面的疾病学疗法里面也许并没展现出显现出足够的证明，但在刚的将来这些血清素与 GLP-1 借助于确实已是一种原先疗法作法。通过产生混搭胺基酸，各种蛋白可以亚基作用于或阻断。如消化道泌酸恒定素不极少能作用于 GLP-1 也能作用于葡萄糖浆高高血压素蛋白。混搭胺基酸的裂解使抗生素对各不相同蛋白的吸引力线性规划。

三重对乙酰氨基酚可功常用 GLP-1、GIP 和葡萄糖浆高高血压素蛋白。也就是说来说，联合胺基酸的功用应该不错，然而，由于母体血清素功用的复杂程度以及每种胺基酸副功用的反转，变更混搭胺基酸结构使增重和高血压高度集中大幅提高最佳功效仍具备一定的挑战。另外的一个挑战是疾病学之前深入研究向疾病学深入研究的过渡，由于假定品种的输异，在药剂里面须要变更与各不相同蛋白吸引力间的平衡以大幅提高最佳功效。

来自消化控制系统的其它抗生素疗法小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为极其重要的具备肠；也葡萄糖浆素功用的血清素，其它消化控制系统缺少的有机物也加入了糖浆和能量一个控制系统恒定，从而已是愿景的疗法小分子。如缺少于 L 线粒体的血清素胺基酸 YY（PYY）具备不强的减缓食欲的振荡，确实为疗法成年人和 2 改进型白血病提供另外的捷径。忽略，由消化道ε线粒体激素的酪氨酸，必需；也进可怜。

因此，拮抗酪氨酸的功用确实已是减小增重的有效地作法。其他消化道肠血清素，如消化道泌素、葡萄糖浆泌素、胆囊收缩素、血管活性肠胺基酸以及外周腺苷酸环化酶作用于胺基酸在生物体电导不下下可以刺激生长血清素激素。因此，也就是说这些血清素可以常用 2 改进型白血病的疗法。

格外注意有深入研究暗示，高电导不下胆汁酸与 GLP-1 电导不下提高和高血压提高有关，确实是通过细胞内消化控制系统内激素 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些蛋白也确实已是通过提高 GLP-1 的激素大幅提高疗法目的的潜在小分子。先前，非常多的证明暗示消化控制系统肠道的扭转必需因素口内感性和人体内。因此，恒定消化控制系统细菌的组成也确实已是愿景 2 改进型白血病的疗法作法。

从失眠开刀疗法经验里面推测的抗生素疗法作法

有大量 2 改进型白血病病患者通过外科开刀使白血病更为严重，因此，有外科医生提显现出外科开刀可以作为 2 改进型白血病病患者甚至一些病态成年人病患者的有利于的疗法作法。但考虑到介入疗法围开刀期的发病不下危险性、转化成连带及其它并发症，我们极为认为在愿景 50 年失眠开刀将再次持续发展已是一种国际上应用领域疗法大方法有。然而，目之前的失眠开刀必需指导直至的深入研究，即复制术后体外的的血清素波动情况的抗生素疗法作法。

到目之前为止，深入研究重点在于肠；也葡萄糖浆素 GIP 和 GLP-1。当下失眠开刀后白血病更为严重的机制确实更进一步断定其它潜在的保守疗法作法的因素。这些机制包含消化道肠血清素激素的扭转、消化道消化控制系统转化成和胆汁酸激素以及消化控制系统肠道的波动。此外，消化控制系统激素的线粒体位点，如成纤维线粒体生长位点 19 和 21，确实细胞内失眠开刀后高血压的提高。用于药理学方法有找开刀随之而来其它位点的波动确实大幅度尽力提高高血压和增重。

基于肠；也葡萄糖浆素疗法的安全疑虑

关于抑止心动过速（极少 GLP-1 蛋白对乙酰氨基酚）的经常性稳定性，愈演愈烈葡萄糖浆腺炎、葡萄糖浆腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项试验中里面）的潜在危险性已为报导。然而，在这之外数据先前仍说明了显现出较佳的危险性收益比。

基于肠；也葡萄糖浆素疗法的愿景哮喘

目之前，基于肠；也葡萄糖浆素的疗法主要涵盖 2 改进型白血病，但各种深入研究早已说明了显现出这些抗生素在其它哮喘之外有非常为狭小的之前景。基于肠；也葡萄糖浆素疗法愿景的一个确切哮喘为糖浆耐量毁坏（IGT）或耐受高血压毁坏（IFG）。已为报导对于成年人和糖浆人体内毁坏的这群人，GLP-1 蛋白对乙酰氨基酚必需先于防白血病的愈演愈烈，疗法时间大概持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车提示 DPP-4 胺基酸对糖浆人体内紊乱的母体有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 并没为人所知为真正的病症，因而也没常规的抗生素疗法指征，这也是这类这群人抗生素疗法的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的定义相当程度理性，这种较并不一定的分类方法有在愿景须要当下。

妊娠期白血病高血压的男士、多囊卵巢综合症男士、其它 2 改进型白血病的高危这群人以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也确实从肠；也葡萄糖浆素疗法里面获益。

目之前，成年人的愈演愈烈和流行早已大幅提高了疾病的程度。GLP-1 蛋白对乙酰氨基酚格外注意在之外国内被批准常用疗法成年人，直至也有非常多这之外的应用领域。GLP-1 蛋白对乙酰氨基酚现有的剂量和有效地成分能否减小增重将推论其为成年人的终身疗法方法有。这种疗法的潜在某种程度（经常性增重减小、阻止白血病和白血病并发症包含高血压惨剧）需在大改进型疾病学试验中里面大幅度验证。但病症后期的这群人展现出显现出的某种程度确实极为在晚期一个组织烧伤早已持续发展到不可逆转时显现浮现。

格外注意的一些深入研究暗示，可以作为 1 改进型白血病病患者生长血清素疗法的常规疗法提高病患者高血压高度集中。这种联合疗法在愿景 50 年到底必需再次用于还将取决于在其它之外到底相当程度改进，如免疫疗法或闭环生长血清素给药控制系统。

基于肠；也葡萄糖浆素疗法的各种高血压一集的深入研究目之前正试图来进行。如果这些深入研究结果说明了有高血压之外的获益，即使高血压没微小输异，基于肠；也葡萄糖浆素的抗生素确实在冠心病疗法里面应用领域国际上。然而，到目之前为止已完成的高血压一集试验车从未说明了显现出 DPP-4 胺基酸有微小的肺部庇护所功用，之外主因确实是深入研究的设计、病人选择和试验车时间段的格外注意。经常性疗法或 GLP-1 N-到底也展现出如此以前还尚不清楚。

先前，脑部退行性水肿愿景确实已是基于肠；也葡萄糖浆素疗法的一个哮喘。大量的深入研究得显现出结论，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑部退行性病症的动物模改进型里面病理和功能获取提高。格外注意，也有报导帕金森病病患者的无意识和运动障碍也相当程度提高，从而提示基于肠；也葡萄糖浆素疗法在这一信息新科技的疗法商业价值。

如何有所提高肠；也葡萄糖浆素信息新科技今后的深入研究？

自 GLP-1 首次验证为生长血清素；也泌剂已以前 30 年。许多生物体学的认识和疗法方法有来自于一些基础性深入研究。然而，有关 GLP-1 国际上的生态学振荡里面许多从新疑虑将在愿景获取答案。愿景 50 年，我们愿意看不到非常多基于 GLP-1 及特别胺基酸适应性的疗法方法有，随着哮喘的范围内扩大而不再限于降糖浆疗法，根据病患者的须要选择最佳的疗法方法有。以前早已显现浮现了许多令人惊叹的结果，愿景一些意料之外的推测确实非常加；也进该信息新科技的大幅度持续发展。

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编辑： 杨茜