基于肠促胰素的血糖操控：未来 50 年的发展

肠促牛奶原芝（Incretin）是一类在食材营养物质物质冲动下，由十二指肠肾脏细胞内合成黏液的新陈代谢，可通过有利于β细胞内的皮质醇黏液、减缓α细胞内不合适的牛奶原升牛奶芝黏液、延缓胃排空及减缓食欲等多个种子系统参与机体皮质醇周期性闭环。

在只不过的十年里，基于肠促牛奶原芝的病患药性物，最主要牛奶原高皮质醇芝样氨基酸 1（GLP-1）肽自由选择性和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）胺，加强了对 2 型式冠心病的整体经营管理。现有的病患自由选择最主要长效 GLP-1 肽自由选择性、GLP-1 衍生物和根基皮质醇以通常%-Pop的混杂本品以及皮肤上激活的可曾一度输注 GLP-1 肽自由选择性的微型式威慑燃气。

今后，吗啡或诱发 GLP-1 衍生物有却是沦为表象。此外，吗啡促 GLP-1 黏液剂如通过 G 细胞内胺肽、核法尼醇 X 肽（FXR）以及 G 细胞内胺胆汁酸减缓肽（TGR5）现有仍在分析之前。

GLP-1 与其它呼吸道新陈代谢如 YY 氨基酸、牛奶原高皮质醇芝、胃泌芝、依赖性促皮质醇（GIP）、肠促牛奶原酶氨基酸、牛奶原泌芝，血管壁活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶减缓氨基酸（PACAP）的相辅相成却是增高 GLP-1 减缓皮质醇和BMI的现像。基于肠促牛奶原芝病患在其它科技领域的分析方法有也受到越来越多的关注，如 1 型式冠心病、牛奶新陈代谢异常、肥大、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝病（NASH）、甚至神经细胞退行性病变等不足之处。

因此，在今后几年基于肠促牛奶原芝的病患却是非常限于 2 型式冠心病。这文中是 Diabetologia 时代周刊「今后 50 年」商业活动评论两部中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 时代周刊创设五十周年（1965–2015）。

基于肠促牛奶原芝病患的「前世和今生」

基于肠促牛奶原芝病患的演进是降牛奶新药性物根基分析来得为事与愿违且很强别具特色的范例。在生物体分析中都挖掘借助于，吗啡和静脉注射后皮质醇黏液的增高量多种不同，随后挖掘借助于这一现像的状况是肠促牛奶原芝 GIP 和 GLP-1 的效用。分析者合成和制备了这些氨基酸新陈代谢并通过静脉注射至 2 型式冠心病患儿，由此挖掘借助于了 GLP-1 的降牛奶活性。此后，DPP-4 胺被核实为大幅提高生物母体 GLP-1 的合理种子系统。

今天，有多种不同类型式的 DPP-4 胺可以分析方法有于，尽管其骨架和药性代动力学略有差异，但这些锂的药性效学系统性和临床研究大体上相似。各种 GLP-1 衍生物已采用多种不同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、阳离子胺大分子以及制备基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 衍生物可以分成短效（主要压制餐后皮质醇）和长效（24 小时具备活性、主要压制短时间皮质醇及减缓餐后皮质醇波动）两种本品。多种不同 GLP-1 衍生物和 DPP-4 胺的系统性使得基于肠促皮质醇的病患来得为既有。

基于肠促牛奶原芝病患的大环境：现有必须看到的

GLP-1 肽自由选择性科技领域除此以外的演进主要密集都在长效本品（即每周或来得长时间注射一次）和极其便捷的给药性子系统及注射笔通讯设备。现有，各种一周一次 GLP-1 肽自由选择性早就被引进或属于临床研究试验之前。鉴于其病患阳台狭窄，判别为降牛奶局限性和胃十二指肠过敏反应错综复杂的平衡，远比现有的锂，今后的长效 GLP-1 肽自由选择性大幅度大幅提高治果而过敏反应减缓却是不太却是。

其它最主要皮肤上激活的微型式威慑燃气，必须周内 6 个月或来得长时间被囚艾塞那氨基酸。另外，有些国家有 GLP-1 衍生物和根基皮质醇以通常%-混杂的Pop剂。这种混杂本品与个别锂远比绝对优势在于整体上能来得好地压制牛奶化血红细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 肽自由选择性单药性病患眩晕过敏反应借助于现亲率来得极低。

与开发长效锂/本品的演进趋势相对来说应，有利于阐释其病患潜力甚至短效 GLP-1 衍生物对于压制餐后皮质醇也将沦为热点。今后锂的半衰期较短效本品来得短仅 1 ~2 h，这些锂却是作为长效 GLP-1 肽自由选择性或衍生物对根基皮质醇病患的补充。短效 GLP-1 衍生物的一个局限性是眩晕和抽搐的借助于现亲率来得高。现有，一周一次的吗啡 DPP-4 胺也正试图分析中都。

基于肠促牛奶原芝病患的大环境：现有还仍未看到的

给药性的新种子系统

静脉注射 GLP-1 必须完全使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 衍生物很强较弱的降皮质醇现像，但皮射仍不能使许多患儿皮质醇恢复正常。经过DPP-4 胺病患，HbA1c

其它给药性方法有最主要：诱发本品，但肺中都 GLP-1 的渐进抑制现像却是限制这种方法有；气管或直肠给药性，只不过早就略有阐释，但不太却是在临床研究实践中都分析方法有；GLP-1 从外部进入生物体循环子系统（如腹膜或静脉注射）的给药性种子系统在今后却是无需有利于阐释。

大幅大幅提高生物母体 GLP-1 黏液是今后值得阐释的策略性。现有针对十二指肠 L 细胞内 G 细胞内胺肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性仅仅必须压制皮质醇，但压制皮质醇合理的锂安全和性差。其它自由选择最主要营养物质实负荷，主要是核酸化学成分。事实上，戒烟动手术生物母体 GLP-1 分子量增高了大约 5 – 10 倍，这极端赞同冲动生物母体 GLP-1 黏液的有系统，但是现有还仍未挖掘借助于理想的冲动 L 细胞内黏液 GLP-1 的方法有。

可以想象，在今后 50 年，基因病患却是超出一个最常的临床研究分析方法有准确度。通过基因病患技术，牛奶原高皮质醇芝原通过基因病患技术（如借助腺病毒）分散到其它类型式的细胞内却是会造成生物母体 GLP-1 黏液增大。

GIP 肽自由选择性和激动剂

由于其必须大幅大幅提高餐后冲动皮质醇黏液的荷尔蒙效用，GIP 已被相信作为一个潜在的降牛奶药性物。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 型式冠心病患儿中都促皮质醇黏液效用非常值得注意，甚至有新闻报导 GIP 必须增高牛奶原高皮质醇芝准确度。在高皮质醇小鼠中都，化学修饰的 GIP 衍生物很强一定的降皮质醇现像，但并仍未在 2 型式冠心病患儿中都顺利进行检验。

同时，在啮齿类小鼠中都，GIP 激动剂必须加强牛奶原岛真挚解救肥大演进，但同样地，这类硫化物也尚仍未在冠心病或肥大患儿中都顺利进行检验。鉴于 GIP 在有利于皮质醇黏液和脂肪沉积不足之处依赖于部分忽略的现像，我们不能肯定 GIP 肽自由选择性或激动剂能发挥病患效用。

双/核牛奶体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类新陈代谢也有降牛奶效用。在小鼠中都，减缓牛奶原高皮质醇芝肽必须加强肥大和皮质醇抵御。虽然 GIP 和牛奶原高皮质醇芝在 2 型式冠心病和肥大患儿中都的临床研究病患中都却是并仍未展现借助于充足的结论，但在没多久的将来这些新陈代谢与 GLP-1 联用却是沦为一种在此之后病患策略性。通过产生混杂氨基酸，各种肽可以核牛奶体减缓或阻断。如胃泌酸闭环芝不仅能减缓 GLP-1 也能减缓牛奶原高皮质醇芝肽。混杂氨基酸的合成使药性物对多种不同肽的亲和力差分。

三重自由选择性可作分析方法有于 GLP-1、GIP 和牛奶原高皮质醇芝肽。仅仅来说，联合氨基酸的效用应该不错，然而，由于个体新陈代谢效用的不确定性以及每种氨基酸过敏反应的叠加，更改混杂氨基酸骨架使BMI和皮质醇压制超出最佳局限性仍很强一定的挑战。另外的一个挑战是临床研究前分析向临床研究分析的过渡，由于依赖于物种的差异，在生物体中都无需更改与多种不同肽亲和力错综复杂的平衡以超出最佳局限性。

来自十二指肠的其它药性物病患靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为不可忽视的很强肠促牛奶原芝效用的新陈代谢，其它十二指肠来源的物质也参与了牛奶和光能周期性闭环，从而沦为今后的病患靶点。如来源于 L 细胞内的新陈代谢氨基酸 YY（PYY）很强较弱的减缓食欲的现像，却是为病患肥大和 2 型式冠心病提供另外的种子系统。忽略，由胃ε细胞内黏液的生物母体，必须有利于无助。

因此，拮抗生物母体的效用却是沦为减缓BMI的合理策略性。其他呼吸道新陈代谢，如胃泌芝、牛奶原泌芝、胆囊闭合芝、血管壁活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶减缓氨基酸在荷尔蒙分子量下可以冲动皮质醇黏液。因此，仅仅这些新陈代谢可以分析方法有于 2 型式冠心病的病患。

除此以外有分析确实，高分子量胆汁酸与 GLP-1 分子量增高和皮质醇加强有关，却是是通过介导十二指肠肾脏 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 发挥效用。因此，这些肽也却是沦为通过增高 GLP-1 的黏液超出病患借以的潜在靶点。先前，越来越多的结论确实十二指肠肠胃的改变必须影响牛奶原岛真挚和新陈代谢。因此，闭环十二指肠细菌的一组也却是沦为今后 2 型式冠心病的病患策略性。

从戒烟动手术病患潜能中都挖掘借助于的药性物病患策略性

有大量 2 型式冠心病患儿通过外科动手术使冠心病减缓，因此，有医生明确提借助于外科动手术可以作为 2 型式冠心病患儿甚至一些病态肥大患儿的有利的病患策略性。但考虑到介入病患裹动手术期的死亡亲率风险、吸收不顺及其它肾衰竭，我们非常相信在今后 50 年戒烟动手术将之前演进沦为一种最常分析方法有病患大方法有。然而，现有的戒烟动手术必须个人兴趣以后的分析，即复制术后母体的的新陈代谢巨大变化上述情况的药性物病患策略性。

到现有为止，分析重点在于肠促牛奶原芝 GIP 和 GLP-1。阐释戒烟动手术冠心病减缓的程序却是借以确定其它潜在的保守派病患策略性的因芝。这些程序最主要呼吸道新陈代谢黏液的改变、胃十二指肠吸收和胆汁酸黏液以及十二指肠肠胃的巨大变化。此外，十二指肠黏液的细胞内因子，如成纤维细胞内趋化因子 19 和 21，却是介导戒烟动手术皮质醇的加强。分析方法有于药性理学方法有找到动手术造成其它因子的巨大变化却是会有利于为了让加强皮质醇和BMI。

基于肠促牛奶原芝病患的安全和问题

关于抑制心动过速（仅 GLP-1 肽自由选择性）的曾一度安全和性，牵涉到牛奶原腺炎、牛奶原腺癌、甲状腺癌、败血症、胆囊炎和瓣膜心脏病（saxagliptin 的一项试验中都）的潜在风险早新闻报导。然而，在这不足之处数据先前仍辨识借助于良好的风险现金流比。

基于肠促牛奶原芝病患的今后实防性

现有，基于肠促牛奶原芝的病患主要限于 2 型式冠心病，但各种分析早就辨识借助于这些药性物在其它实防性不足之处有来得为开阔的大环境。基于肠促牛奶原芝病患今后的一个确切实防性为牛奶耐量烧伤（IGT）或短时间皮质醇烧伤（IFG）。早新闻报导对于肥大和牛奶新陈代谢烧伤的一些人，GLP-1 肽自由选择性必须实防冠心病的牵涉到，病患时间至少接下来 1 或 2 年。

同时，也有除此以外试验提示 DPP-4 胺对牛奶新陈代谢紊乱的个体有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 并仍未算是为无论如何的疟疾，因而也仍未常规的药性物病患指征，这也是这类一些人药性物病患的主要顾虑。鉴于冠心病和 IFG/IGT 的判别略有客观性，这种较绝对的分类方法有在今后无需反思。

妊娠期冠心病病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 型式冠心病的高危一些人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也却是从肠促牛奶原芝病患中都单单。

现有，肥大的牵涉到和流行早就超出了流行病的高度。GLP-1 肽自由选择性除此以外在部分国家被首肯分析方法有于病患肥大，以后也有来得多这不足之处的分析方法有。GLP-1 肽自由选择性现有的药物和制剂式能否减缓BMI将假定其为肥大的终身病患方法有。这种病患的潜在有益于（曾一度BMI减缓、解救冠心病和冠心病肾衰竭最主要冠心病壁事件）需在大型式临床研究试验中都有利于验证。但疟疾现代的一些人展现借助于的有益于却是非常在晚期组织烧伤早就演进到与此忽略时借助于现。

除此以外的一些分析确实，可以作为 1 型式冠心病患儿皮质醇病患的辅助病患加强患儿皮质醇压制。这种联合病患在今后 50 年是否必须之前分析方法有于还将取决在其它不足之处是否略有改进，如免疫病患或闭环皮质醇给药性子系统。

基于肠促牛奶原芝病患的各种冠心病壁结局的分析现有正试图顺利进行。如果这些分析结果辨识有冠心病壁不足之处的单单，即使皮质醇仍未值得注意差异，基于肠促牛奶原芝的药性物却是在冠心病病患中都分析方法有最常。然而，到现有为止已完成的冠心病壁结局试验仍未辨识借助于 DPP-4 胺有值得注意的瓣膜维护效用，部分状况却是是分析设计、病人自由选择和试验接下来时间的局限性。曾一度病患或 GLP-1 衍生物是否也展现如此直到现在还尚不明确。

先前，神经细胞退行性病变今后却是沦为基于肠促牛奶原芝病患的一个实防性。大量的分析假定，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经细胞退行性疟疾的小鼠中都组织学和系统得不到加强。除此以外，也有新闻报导帕金森病患儿的记忆和运动障碍也略有加强，从而提示基于肠促牛奶原芝医学上在这一科技领域的病患潜力。

如何有利于大幅提高肠促牛奶原芝科技领域今后的分析？

自 GLP-1 首次核实为皮质醇促泌剂已只不过 30 年。许多药理学的认识和病患方法有来自于一些根基分析。然而，有关 GLP-1 最常的生物学现像中都许多疑问将在今后得不到正确性。今后 50 年，我们希望看到来得多基于 GLP-1 及关的氨基酸系统性的病患方法有，随着实防性的范裹扩大而便仅限于降牛奶病患，根据患儿的无需自由选择最佳的病患方法有。只不过早就借助于现了许多令人惊叹的结果，今后一些意料之外的挖掘借助于却是极其有利于该科技领域的有利于演进。

核对也就是说IP

编辑： 杨茜